La confirmación diagnostica se hace por el hallazgo del parasito en la sangre, ya sea demostrado directamente o a través de pruebas indirectas.
El método mas sencillo de diagnostico es el frotis y la gota gruesa, tomados preferentemente del estado febril y coloreados con derivados del Romanowsky, siendo la coloración de Giemsa la mas usada. Este método puede emplearse en postas o establecimientos de salud locales que cuenten con microscopio.

Dado que el examen de una lamina de frotis y gota gruesa demanda tiempo para su examen, y a que es necesaria una concentración mínima de los parásitos en sangre para ser detectados , ha determinado que se hayan ideado métodos que mejoren el diagnostico; así, por ejemplo, se ha recomendado el uso de naranja de acridina, que tiñe el núcleo para detectar mejor a los parásitos, bajo el microscopio de fluorescencia, tanto directamente en la lamina preparada de la sangre del dedo o usando un método de concentración, como es el colectar la sangre en un tubo capilar que contiene naranja de adicrina, el cual se centrifuga y en la zona de sedimentación de los glóbulos blancos se ubican los parásitos, los que pueden ser detectados en el microscopio de fluorescencia (método de QBC). Aun sin usar el colorante, se puede emplear un tubo capilar, tipo hematocrito, de plástico, centrifugar y luego cortar el tubo en la zona próxima a la interfase entre los glóbulos y el suero sanguíneo y examinar la porción de glóbulos de la misma interfase ( takami)
El uso de pruebas serologicas para detectar anticuerpos, clase IgM, ha demostrado ser útil en estudios de carácter epidemiológicos, pero tiene escaso rendimiento en el discernimiento clínico de los casos; sin embargo, la producción de anticuerpos monoclonales contra fracciones antigenas del P. falciparum , ha permitido la elaboración de métodos para detectarlos en forma simple en una tira de papel. Consiste en humedecer con sangre una tira de papel impregnada con la muestra de sangre sospechosa de P. falciparum, la cual tiene colocada en forma de banda, un anticuerpo monoclonal contra una una fracción antigena del parasito ( la fracción rica en histidina correspondiente al parasito), se adiciona un set revelador que permite que se desarrolle un color cuando hay P. falciparum en la muestra.

Los cuadros cerebrales de P. falciparum suelen confundirse con meningitis o meningoencefalitis de diversas etiologías ( meningocococis, meningitis tuberculosa, etc), y los renales, con glomerulonefritis aguda, entre otros.
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